Cortisol Pre-Vetoryl

La prueba de estimulación con ACTH está validada para el diagnóstico del hiperadrenocorticismo y para la monitorización de la terapia con mitotano (Dunn et al 1995)

La prueba de estimulación con ACTH demuestra que Vetoryl reduce la producción de cortisol y se asumió que era un método válido para la monitorización de la terapia con Vetoryl cuando se lanzó el producto (Neiger et al 2002). Sin embargo, la fiabilidad (correlación con la respuesta clínica), la repetibilidad y la sensibilidad y especificidad (para el diagnóstico de un sobretratamiento) nunca fueron probadas (Ramsey 2010).

Desde entonces se ha demostrado que hay una mala correlación entre el resultado de cortisol post-estimulación con ACTH y la respuesta clínica de perros que reciben Vetoryl (Wehner et al 2013, Macfarlane et al 2016). Esto probablemente se deba a que el cortisol post-ACTH no refleja el cortisol medio diario.

Si se repiten pruebas de estimulación con ACTH en el mismo perro con el mismo nivel de control clínico a la misma dosis de Vetoryl, los resultados pueden ser marcadamente distintos (Ramsey et al 2016). Esto posiblemente se deba a que la supresión de la producción de cortisol por parte de Vetoryl varía en el tiempo de un día a otro.

El resultado del cortisol post-ACTH puede también indicar que un perro está siendo tratado en exceso cuando en realidad no lo está (Midence et al 2015). Esto es así porque Vetoryl puede inducir una sobre-supresión de la producción de cortisol que la estimulación con ACTH no puede superar, pero este efecto puede no durar la totalidad del periodo inter-dosis. El resultado es que la estimulación con ACTH carece de especificidad suficiente para el diagnóstico del hipocortisolismo en perros tratados con Vetoryl.

El tiempo de la prueba de estimulación con ACTH en relación con la administración de Vetoryl afecta de forma significativa los resultados obtenidos (Bell et al 2006). Sin embargo, los valores de referencia objetivo publicados son ampliamente similares (Ramsey, 2010).

Además, los perros que están mal por otra enfermedad pueden tener alteraciones en el resultado de cortisol post-ACTH por esa otra enfermedad. Esto no se ha investigado.

Muchos otros métodos investigados hasta la fecha como el cociente cortisol:creatinina en orina, el cortisol ‘basal’, el cociente cortisol:ACTH y la haptoglobina no han demostrado ser mejores que la estimulación con ACTH respecto a la que se comparaban.

Como resultado de la escasez de tetracosactida, los investigadores de la Universidad de Glasgow empezaron a investigar métodos alternativos para monitorizar a los perros en tratamiento con Vetoryl a la vez que continuaron haciendo pruebas de estimulación con ACTH. Los investigadores desarrollaron un cuestionario estandarizado que aportaba una evaluación semi-cuantitativa del control de la enfermedad. Se compararon entonces varios métodos alternativos de monitorización y los resultados de las pruebas de estimulación con ACTH con el cuestionario (Macfarlane et al 2016).

El método que mejor predijo los resultados del cuestionario a los propietarios fue el cortisol determinado justo ANTES de la administración de Vetoryl (la ahora llamada monitorización con Cortisol Pre-Vetoryl) (Macfarlane et al 2016).

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Clique aquí para acceder al artículo completo de Macfarlane et al. 2016 (enlace externo)

Los resultados de Glasgow fueron luego comunicados a otros miembros de la comunidad científica y se llevó a cabo un estudio clínico multicéntrico comparando la repetibilidad de la monitorización Cortisol Pre-Vetoryl con pruebas de cortisol post-ACTH. Los resultados mostraron que el Cortisol Pre-Vetoryl era considerablemente más repetible que el cortisol post-ACTH (Ramsey et al 2016). Por ello, un perro en una dosis particular de Vetoryl es más probable que tenga un resultado similar cuando se repite la prueba empleando la determinación del Cortisol Pre-Vetoryl que utilizando la estimulación con ACTH.

Se sigue llevando a cabo más investigación en las Universidades de Glasgow, Zúrich, Utrecht y Bolonia.

• El factor más importante a considerar cuando se re-evalúa un paciente que recibe Vetoryl es preguntar detalladamente al propietario sobre la respuesta clínica del perro en casa. Esta parte es crítica en la evaluación y a menudo se minimiza en una clínica ocupada, pero es vital para asegurar un buen cumplimento, seguridad y respuesta óptima a la terapia.
• Motivar a un propietario para que controle la enfermedad de su perro, aportando herramientas que le  permitan una monitorización consistente y efectiva, es algo que beneficia a todas las partes implicadas en el cuidado del perro. El registro sistemático y frecuente en casa puede potencialmente ayudar a que el propietario detecte los cambios sutiles antes, lo que mejora la seguridad. Además, puede también alertar de la posibilidad de que el control con el tratamiento está cambiando, precipitando una revisión antes cuando hay cambios.
• Los propietarios que reportan al teléfono que su perro no está bien deben ser avisados de la conveniencia de acudir al veterinario para poder investigar la posibilidad de un hipoadrenocorticismo iatrogénico (con los resultados del cortisol y los resultados de hematología, bioquímica y análisis de electrolitos).

• Deben hacerse preguntas sobre los signos comunes de hiperadrenocorticismo, como la sed, frecuencia y volumen de micción, apetito, calidad del pelo y comportamiento general. Además, son críticas para asegurar la seguridad del paciente las preguntas que pueden apuntar a un perro que tiene signos de supresión excesiva en casa (hipoadrenocorticismo iatrogénico) o que pueda tener otra enfermedad concurrente. Éstas incluyen cualquier signo de vómitos, diarrea, aletargamiento y reducción del apetito. Existe un cuestionario estandarizado para ayudar a los veterinarios clínicos.

Idoneidad

La evaluación inicial de la idoneidad de un paciente para este abordaje debe considerarse empleando los cuadros coloreados más abajo.

Cita

• Pida una cita a la hora normal de dosificación de Vetoryl (o hasta dos horas después de ésta)
• Si normalmente le da Vetoryl a su perro a una hora poco conveniente (ej.: las 6 de la mañana), pida al propietario darlo a una hora adecuada el día antes (ej.: las 9 de la mañana)
• Asegúrese de que el propietario no ha dado Vetoryl y que no ha pasado ningún evento estresante esa mañana (ej.: vómitos, lesiones)
• Tome la historia y examine rápidamente al perro en busca de signos de hiperadrenocorticismo

Muestra

• Tome la muestra inmediatamente después del examen físico
• 1 o 2 ml de sangre en un tubo de heparina o de suero
• Puede separarse el suero y almacenarse durante hasta 1 semana
• Enviar a un laboratorio que participe en un programa externo que asegure la calidad (ej.: Programas ESVE o  SCE) y que preferentemente emplee un método Siemens IMMULITE® o uno que haya sido validado frente a este método

¿Puedo usar el Cortisol Pre-Vetoryl para monitorizar perros tratados con Vetoryl dos veces al día?

Sí, todos los resultados sugieren que la monitorización con el Cortisol Pre-Vetoryl es adecuada para perros tratados dos veces al día. De hecho, dado que la duración de la acción de Vetoryl es inferior a 12 horas, es teóricamente posible que la monitorización con el Cortisol Pre-Vetoryl sea incluso mejor en los perros tratados dos veces al día que en los perros tratados una vez al día.

¿Cómo utilizo el Cortisol Pre-Vetoryl en un paciente que recibe Vetoryl 2 veces al día?

El Cortisol Pre-Vetoryl puede hacerse antes de la dosis de la mañana o de la noche - dependiendo de lo que sea mejor para el propietario o la clínica.

Si se monitoriza en la dosis de la mañana
La dosis de la tarde-noche previa debe administrarse de forma normal. La cita para el Cortisol Pre-Vetoryl debe ser para el momento de la toma de la mañana o hasta 2 horas después (sin dar Vetoryl). Por ejemplo, si el perro normalmente recibe Vetoryl a las 8 AM, la cita puede ser entre las 8 y las 10 AM, pero la dosis de Vetoryl debe retrasarse hasta que se haya obtenido la muestra de sangre para el Cortisol Pre-Vetoryl. Una vez tomada la muestra, se puede administrar la comida al perro y la dosis de Vetoryl como corresponda.

Si se monitoriza en la dosis de la tarde
La dosis de la mañana de ese día se debe administrar de forma normal. La cita para el Cortisol Pre-Vetoryl debe ser para el momento de la toma de la tarde o hasta 2 horas después (sin dar Vetoryl). Por ejemplo, si el perro normalmente recibe Vetoryl a las 5 PM, la cita puede ser entre las 5 y las 7 PM, pero la dosis de Vetoryl debe retrasarse hasta que se haya obtenido la muestra de sangre para el Cortisol Pre-Vetoryl. Una vez tomada la muestra, se puede administrar la comida al perro y la dosis de Vetoryl como corresponda.

¿Puedo utilizar la monitorización con Cortisol Pre-Vetoryl en un perro con diabetes e hiperadrenocorticismo?

Sí. Aunque quizás las evidencias no son tan Fuertes porque hay menos perros monitorizados de este modo, los resultados sugieren que la monitorización con Cortisol Pre-Vetoryl es adecuada para perros con diabetes e hiperadrenocorticismo.

¿Puedo emplear el Cortisol Pre-Vetoryl para monitorizar a perros con hiperadrenocorticismo de origen adrenal?

Sí. Aunque quizás las evidencias no son tan Fuertes porque hay menos perros monitorizados de este modo, los resultados sugieren que la monitorización con Cortisol Pre-Vetoryl es adecuada para perros con tumores adrenales.

Dado que hay tanto énfasis en el uso del control del signos clínicos para monitorizar el tratamiento con Vetoryl, ¿por qué preocuparse de hacer pruebas de Cortisol Pre-Vetoryl?

Parece una buena idea pero no hay modo de detector un cortisol bajo en un perro que está bien hasta que deja de estar bien - y el hipocortisolismo puede ser peligroso. Otra utilidad del Cortisol Pre-Vetoryl es que, en el perro con signos clínicos de hiperadrenocorticismo, la determinación puede ayudar al ajuste de la dosis. Además, los propietarios pueden no ser del todo fiables y los veterinarios no estar totalmente familiarizados con ese caso concreto de hiperadrenocorticismo o con la enfermedad en general.

¿Son los propietarios lo suficientemente fiables?

La mayoría de propietarios, especialmente aquellos comprometidos con el tratamiento del hiperadrenocorticismo, es poco probable que no detecten signos. Es también posible que poniendo más énfasis en su papel como principales detectores de la condición de su perro, estén más predispuestos a identificar signos antes. Además, se espera que también sean mejores observadores de un mal control.

Sin embargo, algunos propietarios no son fiables o no se implican directamente con el veterinario responsable del caso. En estas circunstancias la evaluación clínica y la monitorización con Cortisol Pre-Vetoryl debería ser más frecuente si es posible.

Dirija a sus clientes a la página web para propietario de Vetoryl. Allí podrán hacer un registro detallado de la evolución de su perro y enviárselo directamente por e-mail.

1) BELL R., NEIGER R., MCGROTTY Y. & RAMSEY I. K. (2006) Study of the effects of once daily doses of Vetoryl on cortisol concentrations and responsiveness to adrenocorticotrophic hormone in hyperadrenocorticoid dogs. Veterinary Record 159: 277-281

2) BURKHARDT W. A., BORETTI F. S., REUSCH C. E. & SIEBER-RUCKSTUHL N. S. (2013) Evaluation of baseline cortisol, endogenous ACTH, and cortisol/ACTH ratio to monitor trilostane treatment in dogs with pituitary-dependent hypercortisolism. Journal of Veterinary Internal Medicine 27: 919-923

3) COOK A. K. & BOND K. G. (2010) Evaluation of the use of baseline cortisol concentration as a monitoring tool for dogs receiving trilostane as a treatment for hyperadrenocorticism. Journal of the American Medical Association 237: 801-805

4) GRIEBSCH C., LEHNER, C., WILLIAMS G. J., FAILING K. & NEIGER R. (2014) Effect of Vetoryl on hormone and serum electrolyte concentrations in dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism. Journal of Veterinary Internal Medicine 28: 160-165

5) MACFARLANE L., PARKIN T. AND RAMSEY I.K. (2016) Pre-trilostane and 3-hour post-trilostane cortisol to monitor trilostane therapy in dogs. Veterinary Record 179: 597-605

6) MIDENCE J. N., DROBATZ K. J. & HESS, R. S. (2015) Cortisol Concentrations in Well-Regulated Dogs with Hyperadrenocorticism Treated with Vetoryl. Journal of Veterinary Internal Medicine 29: 1529-1533

7) NEIGER, R., RAMSEY I., O'CONNOR J., HURLEY K. J. & MOONEY C. T. (2002) Vetoryl treatment of 78 dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism. Veterinary Record 150: 799-804

8) RAMSEY I. K. (2010) Trilostane in dogs. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 40: 269-283

9) RAMSEY I. K., MACFARLANE L., FRACASSI F., GALAC S. & REUSCH C. (2016) The repeatability of various cortisol measurements in clinically stable dogs with hyperadrenocorticism being treated with Vetoryl (Abstract) European College of Veterinary Internal Medicine Congress, Gotenburg (published in Journal of Veterinary Internal Medicine 17: 737DO - 10.1111/jvim.14600)

10) WEHNER A. GLOECKNER S., SAUTER C., KRUSE D., STOCKHAUS C. & HARTMANN, K. (2013) Association between ACTH stimulation tests, clinical signs, and laboratory parameters in dogs with hyperadrenocorticism treated with Vetoryl. (Abstract) European College of Veterinary Internal Medicine Congress, Liverpool

11) DUNN K. J., HERRTAGE M. E., DUNN J. K. (1995) Use of ACTH stimulation tests to monitor the treatment of canine hyperadrenocorticism Veterinary Record 137(7):161-5

Cortisol pre-trilostano y 3h-post-trilostano para monitorizar la terapia con trilostano en perros. Pre-trilostane and three-hour post-trilostane cortisol to monitor trilostane therapy in dogs. Vet Rec 179: 597-605

• En un estudio de 93 perros con un buen control de su hiperadrenocorticismo, se analizaron el Cortisol Pre-Vetoryl, el cortisol 3h post-Vetoryl y el cortisol post-ACTH y se compararon con los resultados de la categorización del control clínico, determinado por los resultados de un cuestionario para propietarios
• Los resultados mostraron que, aunque no era perfecto, tanto el Cortisol Pre-Vetoryl como el cortisol a las 3h de administrar Vetoryl eran mejores a la hora de predecir el control clínico que el cortisol post-estimulación con ACTH. Cuando se compararon perros con un control insuficiente con perros con un control adecuado, tanto la sensibilidad como la especificidad del Cortisol Pre-Vetoryl era mejor que la del cortisol 3h post-Vetoryl o del post-ACTH a la hora de diferenciar entre ambos grupos
• En el estudio hubo 8 resultados de perros que tenían un cortisol post-ACTH de ≤ 40nmol/l aunque estaban clínicamente bien sin signos de hipoadrenocorticismo en casa. Siguiendo el protocolo, en estos perros se tendría que haber interrumpido el tratamiento con Vetoryl o por lo menos reducido la dosis
• El seguimiento de esos ocho perros demostró que ninguno desarrolló signos de hipoadrenocorticismo a pesar de que el 50% de ellos no tuvieron modificación de la dosis. El otro 50% redujo su dosis porque el veterinario estaba preocupado de la posibilidad de un hipoadrenocorticismo, sin embargo, no había signos sugestivos ni antes ni después de la reducción
• Estos hallazgos coinciden con los de otro estudio reciente (Midence et al. 2015) que demostró que hay un pequeño subgrupo de perros que están clínicamente bien pero tienen un resultado bajo en el cortisol post-ACTH (prueba iniciada a las 3-6 horas de dar Vetoryl). Este estudio demostró que la repetición del test de ACTH a las 9-12 horas de dar Vetoryl permitía continuar la terapia sin modificar la dosis si el cortisol post-ACTH en esta segunda determinación era superior a 55 nmol/l. Ninguno de los perros desarrolló signos compatibles con hipoadrenocorticismo a lo largo del periodo de seguimiento (>88 días). Como se sabe también que el cortisol a las 12 horas después de la administración de Vetoryl no es significativamente distinto del cortisol a las 24 horas de la administración de Vetoryl (Griebsch et al 2014), este estudio es similar a las hipótesis del estudio de Macfarlane et al. del 2016. Si el Cortisol Pre-Vetoryl es ≥ 40 nmol/l y el paciente está bien, puede no ser necesaria una reducción de dosis (incluso si el cortisol post-ACTH lo contradice)
• En el estudio, hubo seis resultados que tenían un Cortisol Pre-Vetoryl bajo (≤40 nmol/l). En los seis casos, los perros estaban clínicamente bien de acuerdo con los resultados del cuestionario de propietarios. En cuatro de estos perros sólo el Cortisol Pre-Vetoryl  estaba bajo (es decir, la estimulación con ACTH realizada luego tenía un resultado ≥40 nmol/l). En uno de esos perros la dosis no se modificó y el perro desarrolló signos compatibles con un hipoadrenocorticismo (vómitos, diarrea y un cociente Na:K bajo) tres meses después. En otro perro, la dosis fue reducida a pesar de que el propietario decía que el perro estaba bien. Tras la reducción de dosis el propietario afirmaba que el perro estaba mucho más interactivo y con un comportamiento más alerta. Aunque no es un diagnóstico definitivo, en ambos casos el bajo Cortisol Pre-Vetoryl fue quizás un indicador más sensible de que los perros estaban sobre-suprimidos que el cortisol post-ACTH
• El cortisol a las 3h de Vetoryl estaba bajo en un gran número de perros del estudio (31/110), lo cual es similar a hallazgos de otros estudios recientes (Burkhardt et al. 2013; Cook y Bond 2010). Esto significa que tiene una especificidad muy baja a la hora de identificar perros con riesgo de sobre-supresión.

Conclusiones

• Hay retos a la hora de alcanzar la estabilidad del hiperadrenocorticismo manteniendo la seguridad. La monitorización del paciente debe moverse hacia un abordaje más completo, con más énfasis en la monitorización en casa por parte del propietario y no basarla exclusivamente en determinaciones de laboratorio
• Aunque sería deseable poder fiarse únicamente de las observaciones del propietario, se requiere también una herramienta objetiva para asegurar que el tratamiento sigue siendo seguro para los perros en los que los propietarios no son buenos observadores o para los que están desarrollando un hipoadrenocorticismo subclínico que podría progresar a una clínica clara. Además, una buena historia ocupa tiempo y el veterinario no siempre dispone de él
• Tradicionalmente el cortisol post-ACTH ha sido la principal herramienta de modificación de dosis y para la detección de perros con riesgo de hipoadrenocorticismo iatrogénico. Ahora hay evidencias claras de que la correlación entre el cortisol post-ACTH y el control clínico es insuficiente. También hay evidencias de continuar con el uso de Vetoryl en un subgrupo de perros que clínicamente están bien pero que tienen un cortisol post-ACTH bajo no es un problema, cuando anteriormente se pensaba que tenían un hipoadrenocorticismo subclínico y que tenían riesgo de que la sintomatología se presentara
• El Cortisol Pre-Vetoryl, aunque no es perfecto, es una prometedora nueva herramienta que ha demostrado tener mejor correlación con el control clínico aportado por los propietarios. Además, hay casos en los que puede ser mejor que el cortisol post-ACTH a la hora de detectar un hipoadrenocorticismo iatrogénico. Esta prueba es más sencilla, más económica y no tiene efectos secundarios, ofreciendo una solución práctica para clínica diaria

Se están llevando a cabo más estudios sobre el uso del Cortisol Pre-Vetoryl (quizás con haptoglobina) para desarrollar las herramientas óptimas de monitorización tanto para los veterinarios como los propietarios de perros tratados con Vetoryl.

(Agreeing Language In Veterinary Endocrinology - un proyecto conjunto de la European Society of Veterinary Endocrinology y la Society of Comparative Endocrinology)

Datos recientes de múltiples fuentes han mostrado una falta de correlación entre la prueba de estimulación de ACTH y el estado clínico del  hiperadrenocorticismo en perros tratados con trilostano.

La prueba de estimulación con ACTH no ha demostrado indicar de forma precisa una subdosificación, sobredosificación o una dosificación apropiada de Vetoryl.

El consenso ALIVE afirma pues que el valor de la prueba de estimulación con ACTH, así como el tiempo óptimo e interpretación de los resultados en varios tiempos tras la administración de trilostano no están establecidos. Adicionalmente, el cortisol basal (post-pill) no parece reflejar de forma precisa la reserva adrenal.

Los datos recientes sugieren que el cortisol pre-pill justo antes de la administración de trilostano es superior a la tradicional estimulación con ACTH. Algunos aspectos de este método alternativo de monitorización, como el tiempo pre-pill y el número de muestras siguen siendo debatidos e investigados.

El comité recomienda investigaciones futuras para enfocarse en el desarrollo de métodos de monitorización mejores.

Para poder confiar en cualquier medición de cortisol, debe realizarse siempre en el mismo laboratorio y el laboratorio debe llevar a cabo controles de calidad rigurosos y regulares (ej.: participando en el ESVE o el SCE Laboratory Quality Assurance Scheme). Los perros deben estar lo más tranquilos posibles antes de la toma de muestra.

Independientemente del método de monitorización escogido, el comité ALIVE recomienda que los clínicos presten mucha atención al cuadro clínico de los pacientes tratados cuando se tomen decisions de modificación de la dosis de trilostano.